สำนักงานสาธารณสุขอำเภอพยุห์ ได้ก่อตั้งขึ้นในปี พ.ศ. 2541 โดยใช้อาคารสถานีอนามัยบ้านพยุห์ เป็นที่ทำการในครั้งแรก โดยมีสถานบริการในสังกัดจำนวน 6 แห่ง ได้แก่ สถานีอนามัยบ้านพยุห์ สถานีอนามัยบ้านสำโรง สถานีอนามัยบ้านโนนสว่าง สถานีอนามัยบ้ายกระแซง สถานีอานามัยบ้านโพธิ์ศรี และสถานีอนามัยบ้านหนองค้า โดยมีโรงพยาบาลศรีสะเกษเป็นแม่ข่าย (ทุติยภูมิ)
ในปีงบประมาณ 2549 โดยนายแพทย์ชาย ธีระสุต ซึ่งดำรงตำแหน่งผู้อำนวยการโรงพยาบาลศรีสะเกษ ได้จัดทำโครงการลดความแออัดของคนไข้ในโรงพยาบาล ได้สนับสนุนงบประมาณในการซื้อที่ดินเพิ่มเติม จำนวน 1 ไร่ 2 งาน ที่ดินเพื่อสร้างอาคารศูนย์แพทย์ชุมชนตำบลพยุห์ รวมกับสำนักงานสาธารณสุขอำเภอพยุห์ และเปิดให้บริการโดยมีทีมแพทย์ พยาบาล เภสัชกร มาให้บริการทุกวัน
ในปีงบประมาณ 2552 สถานบริการในสังกัดจำนวน 6 แห่งได้ยกระดับเปลี่ยนชื่อมาเป็นโรงพยาบาลส่งเสริมสุขภาพตำบล
ในปีงบประมาณ 2557 ได้ก่อตั้งโรงพบาลพยุห์เป็นโรงพยาบาลชุมชนของอำเภอ และเป็น โรงพยาบาลแม่ข่าย สถานบริการทุติยภูมินี้มาจนถึงปัจจุบัน
ในปีงบประมาณ 2563 สำนักงานสาธารณสุขอำเภอพยุห์ ได้ย้ายมาใช้อาคารสำนักงานของตนเองซึ่งได้รับงบประมาณ ก่อสร้างอาคาร จากกระทรวงสาธารณสุข ตั้งอยู่ที่ บ้านหนองหว้า หมู่ที่ 2 ถนนศรีสะเกษ-ขุนหาญ ตำบลพยุห์
ในปีงบประมาณ 2566 โรงพยาบาลส่งเสริมสุขภาพตำบลโพธิ์ศรีได้ย้ายไปสังกัดองค์การบริหารส่วนจังหวัด ซึ่งปัจจุบันคงเหลือหน่วยงานภายใตัสังกัดจำนวน 5 แห่ง